एलएसडी पहिलो पटक 1938 मा स्विस रसायनशास्त्री अल्बर्ट होफम्यानले नयाँ एनलेप्टिक विकास गर्ने प्रयासमा ग्रेन फंगस प्रयोग गरेर लिसेर्जिक एसिडबाट संश्लेषित गरेका थिए। होफम्यानले यसको कुख्यात प्रभाव पत्ता लगाए पछि उनले अनजानमा आफ्नो छाला मार्फत अपेक्षाकृत ठूलो मात्रा अवशोषित गरे। पछि, LSD ले 1950 र 1960 को प्रारम्भमा मनोचिकित्सामा असाधारण चासो बढायो, Sandoz ले यसलाई बजार योग्य प्रयोग खोज्ने प्रयासमा अनुसन्धानकर्ताहरूलाई वितरण गरे।
एलएसडी-सहयोगित मनोचिकित्सा 1950 र 1960 मा मनोचिकित्सकहरू द्वारा अभ्यास गरिएको थियो जसमा मद्यपान जस्ता अवस्थाहरूको उपचारमा आशाजनक परिणामहरू थिए। एलएसडी र अन्य साइकेडेलिकहरू प्रतिसंस्कृति आन्दोलनको पर्यायवाची बन्न गयो जसले एलएसडीलाई अमेरिकी प्रशासनको लागि खतराको रूपमा हेरेको थियो, र यसलाई 1968 मा अनुसूची I पदार्थको रूपमा पछि पदनाम दिइयो।
